在以手术为核心的传统治疗中，早期非小细胞肺癌遭遇了明显的疗效瓶颈，临床实践迫切希望能在治疗手段上有所突破，因此，免疫新辅助治疗成为目前肺癌研究的热点之一。

小知识——

免疫新辅助治疗：在手术前进行的免疫治疗，目的是有效杀伤癌细胞，缩小肿瘤，同时，更有效地激活人体的免疫应答。

单药篇

目前已经发布单药治疗早期研究数据的有：PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等。我们以阿替利珠单抗为例，因为它的样本量比其它研究要大一些。

阿替利珠单抗LCMC3试验是肺癌突变联盟进行的一项2期试验，研究显示，阿替利珠单抗新辅助治疗有临床获益。研究共纳入181名1B期到3B期的非小细胞癌患者。患者先使用阿替利珠单抗进行两个周期的新辅助治疗，然后进行手术切除。43%的患者经过新辅助治疗后实现了临床降期，159名（88%）患者按原计划接受了手术。

最终，147例EGFR/ALK基因阴性的患者被纳入疗效分析。30例（20%）患者达到主要病理缓解，其中10例（7%）达到完全缓解。18个月时进行的统计显示，1期-3期患者的无病生存率超过77%，总生存率超过87%，疗效超过新辅助化疗。

安全性方面，两个周期的新辅助阿特珠单抗治疗不会增加毒性，但是，有6% 的患者出现≥3级术前治疗相关不良事件。

联合用药篇

已经有不少临床试验开始评估新辅助免疫疗法+化疗、新辅助免疫疗法+抗血管生成疗法和新辅助免疫疗法+放疗等联合用药方法。但由于试验周期通常比较长，目前多数还处于临床探索阶段，缺乏长期随访的生存获益证据。下面我们仅介绍三项研究。

阿替利珠单抗+化疗

这项2期临床研究COLUMBIA纳入了30名患者，其中有23名 (77%) 患有3A期疾病。26例（87%）成功R0切除（即完整切除，且无肿瘤残余）。在数据截止时（2019 年 8 月 7 日），中位随访期为12.9个月。30名患者中有17名(57%) 有主要病理反应，完全缓解率达到33%。总的来看，疗效比使用单药治疗要好得多。

安全性方面，最常见的与治疗相关的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（1名患者）、丙氨酸氨基转移酶浓度升高（两名患者）、天冬氨酸氨基转移酶浓度升高（两名患者）和血小板减少症（两名患者）。严重的治疗相关不良事件包括一名患有3级发热性中性粒细胞减少症的患者、一名患有4级高血糖的患者和一名患有2级支气管肺出血的患者。没有与治疗相关的死亡。

纳武利尤单抗+化疗

这项3期临床研究CheckMate-816在2021年公布了疗效数据，主要病理缓解率达到36.9%，完全缓解率达到24%，均优于化疗组。

从手术结果数据来看，纳武利尤单抗+化疗组和单纯化疗组的确定性手术率分别为83%和75%，微创手术率分别为30%和22%，分别有77%和61%的患者进行肺叶切除术。纳武利尤单抗+化疗组原发肿瘤床中残留存活肿瘤细胞中位数为10%，远低于化疗组的74%。

安全性方面，纳武利尤单抗+化疗组报告了41%任何级别和11%的3-4级手术相关不良事件，化疗组则分别报告了47%和15%。5级手术相关不良事件，两组分别为2分对0分。

研究显示，与单独化疗相比，纳武利尤单抗+化疗不妨碍手术的可行性和时机，也不妨碍切除的程度或完整性，并且不会增加手术并发症。纳武利尤单抗+化疗导致病理反应深度增加，可作为1B-3A期可切除非小细胞肺癌患者的潜在新辅助选择。

特瑞普利单抗+双铂

这是一项前瞻性研究，患者确诊为2B-3B期、EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌。患者接受2-4个周期的特瑞普利单抗+顺铂化疗。在第二个治疗周期后，不能接受手术的患者将在另外1-2个新辅助治疗周期后重新评估。

53名患者中，39例患者进行了手术，均实现R0切除，其中29例（93.5%)患者在基线时接受了手术，实现了淋巴结降期。25例（64.1%）实现主要病理缓解，其中20例（51.3%）实现完全缓解。49例患者完成治疗计划和影像学复查，客观缓解率为85.7%。

安全性方面，在接受手术的患者中，有3名患者经历了2-3级免疫相关不良反应（肠炎和皮疹）。与所有接受手术的患者相比，这3名患者没有治疗相关的手术延迟和额外的手术困难，且最终实现了完全缓解。

参考文献：

1、Lee J, Chaft J, Nicholas A, et al. PS01. 05 surgical and clinical outcomes with neoadjuvant atezolizumab in resectable stage IB–IIIB NSCLC: LCMC3 trial primary analysis[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S59-S61.

2、Shu C A, Gainor J F, Awad M M, et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(6): 786-795.

3、Forde P M, Spicer J, Lu S, et al. Abstract CT003: Nivolumab (NIVO)+ platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial[J]. Cancer Research, 2021, 81(13_Supplement): CT003-CT003.

4、Spicer J, Wang C, Tanaka F, et al. Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial: Nivolumab (NIVO)+ platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. 2021.

5、Neoadjuvant Toripalimab combination in patients with stage IIB-IIIB NSCLC: a single-arm, phase 2 trial (Renaissance Study)