星空工作室,辅助靶向治疗复发后EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗选择

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2022-10-10 07:17:43

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本期要点

目前关于靶向辅助治疗复发，或耐药后治疗的研究有限，在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素，全面评估后决定后续治疗方案1-5。

第一代EGFR-TKI与第三代EGFR-TKI辅助治疗后复发模式及各部位复发风险可能存在差异6-9。

早期患者EGFR-TKI辅助治疗期间复发与停药后复发，二者的的复发机制可能不同10-11。

2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以重新使用EGFR-TKI12。

关于治疗期间复发与停药后复发的具体复发机制和治疗方案还需进一步探索。

EGFR-TKI辅助靶向治疗

一代EGFR-TKI辅助靶向治疗：EVIDENCE研究，纳入了II-IIIA期，且实现R0切除的322例NSCLC患者，手术后不经化疗，直接按1：1随机化分组到埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂），结果显示埃克替尼组中位DFS达到47个月，显著优于对照组辅助化疗的22.1个月（HR=0.36，p<0.001）1。

第三代EGFR-TKI辅助靶向治疗：ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，结果显示主要终点II-IIIA期患者的中位DFS有显著获益，奥希替尼组疾病复发或死亡风险降低83%，DFS HR值为0.17（99.06%CI 0.11- 0.26，P＜0.001）2。

由此我们可看到，无论是一代还是第三代EGFR-TKI药物，都深刻改变了早期EGFR突变阳性NSCLC患者的临床实践。但辅助靶向治疗后的复发也给临床治疗带来一些新的挑战：肺癌复发模式如何?复发后的治疗如何选择，能否使用EGFR-TKI治疗呢？

肺癌的复发模式与辅助靶向治疗

首先，我们先来看肺癌的复发部位。多项回顾性分析显示，早期NSCLC患者术后疾病复发多为远处复发3，常见复发部位为：颅内复发（17%–31%）、同侧肺（23%）、对侧肺（15%–23%）、胸膜（2%–36%）、骨（7%–19%）4-5等。

回顾第一代EGFR-TKI的辅助治疗数据

第一代EGFR-TKI虽然延长了患者的DFS，但是在复发患者中，未能有效控制远处转移，特别是CNS转移6-7。一项日本第一代EGFR-TKI辅助治疗研究发现，辅助靶向治疗的患者22.4%发生CNS转移，辅助化疗患者12.1%发生CNS转移6；另一项第一代EGFR-TKI辅助治疗研究结果也不容乐观，辅助靶向治疗的患者27.4%发生CNS转移7。

不同的第一代的EGFR-TKI辅助治疗的疗效是否有差异呢？2021年的欧洲肺癌大会公布了一项真实世界研究提示，使用第一代EGFR-TKI进行辅助治疗的疗效相当，且第一代EGFR-TKI药物辅助治疗的治疗失败原因无显著差异（脑转移，p=0.29；骨转移，p=0.69）8。

回顾第三代EGFR-TKI辅助治疗数据

第三代EGFR-TKI能更好地控制远处转移，特别是CNS转移。ADAURA研究复发模式分析显示，与安慰剂组相比，接受奥希替尼辅助治疗的患者局部和远处复发均减少；复发患者中远处转移发生率更低（38% vs 61%），且脑转移复发率显著更低（1% vs 10%），进一步比较18个月时的CNS复发条件概率显示，奥希替尼显著降低了CNS疾病复发或死亡风险（2% vs 11%）9。

肺癌的复发时间与复发机制

相关小样本研究提示，T790M耐药突变仅发生在EGFR-TKI治疗期间复发的患者中，而那些已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者中，并没有检测到继发性耐药突变10-11。提示EGFR-TKI可能仍然适合复发前已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者。对EGFR-TKI辅助治疗停药后复发患者进行EGFR-TKI再治疗，与其用于晚期NSCLC一线治疗的OS生存获益相近，因此推测停药后复发患者接受相同EGFR-TKI再治疗的疗效可能与初治相当10-11。

2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以重新使用EGFR-TKI12。

目前关于靶向辅助治疗复发，或耐药后治疗的研究有限，各位同仁在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素，全面评估后决定后续治疗方案。

另外，早期患者辅助EGFR-TKI治疗期间复发与停药后复发的机制似乎不同，《EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识（2019版）》推荐：在术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以考虑重新使用EGFR-TKI。但关于治疗期间复发与停药后复发的具体不同和治疗方案还需进一步的临床证据。

参考文献:

1.He J, et al. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.

2.Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.

3.Boyd JA, et al. J Thorac Oncol 2010;5:211–214.

4.Taylor MD, et al. Ann Thorac Surg 2012;93:1813–1821.

5.Lou F, et al. Ann Thorac Surg 2014;98:1755–1761.

6.Hirohito Tada, et al. ASCO 2021 abstract 8501;

7.Xu ST, Xi JJ, Zhong WZ, et al. J Thorac Oncol. 2019;14(3):503-512.;

8.Wenhua Liang et al. 2021 ELCC. 68P;

9.Masahiro Tsuboi, et al. ESMO. 2020 ，LBA1

10.J Clin Oncol. 2019 Jan 10;37(2):97-104；

11.Clin Cancer Res. 2011 October 1; 17(19): 6322–6328.